系统生物学系京都大学 制药科学研究院

我的研究重心在于探索生物钟（“昼夜节律钟“）的失调与各种疾病发展之间的关系。随着现代化社会的发展，如何解决例如夜间的人造光源的过度使用以及轮班工作的增加对人体生物钟的影响变得至关重要。因此，本实验室从药理角度入手旨在通过调整生物内在节律，来探索与昼夜节律失调有关的疾病，如癌症、肥胖症和心脏病的潜在治疗手段。

徐缓调节指的是生物为适应外在连续且逐渐变化的信息而具备的应对机制。先行研究中的脉冲型应答是指细胞的“重置”，而相对于这样的0或1的开/关控制，徐缓型的特征是靠持续应答而形成的“速率变化”。我们以对生物钟和睡眠的控制为舞台，挑战解开徐缓调节这一生物“灵活性”背后的神秘机制。

生物节律研究领域是以发现「生物节律是由时钟基因的自我调节反馈产生」为契机开始发展，如今已经成为荣获了诺贝尔奖的研究。然而，在生物钟的调控中仍有众多无法解释的现象。比如最近才进入人们视线的以蛋白质和mRNA的化学修饰为首的不受转录控制的生物节律机制。
参考论文：Doi et al PNAS, 2001; Doi et al Curr Biol, 2004; Doi et al Cell, 2006; Doi et al Nature Neurosci, 2006; Fustin et al Cell, 2013

产生我们身体节奏的时钟传感器位于大脑深处，那里有成千上万的神经元产生特定模式的振动。神经元的 "同步化 "和 "计算 "是使人体内部时钟稳定和灵活地适应外部环境的重要原因。 我们的研究旨在解开大脑中支配身体内部节奏的神经网络。
参考论文：Doi et al Nature Commun, 2011; Yamaguchi et al Science, 2013

我们已经证明，除了高血压之外，生物钟还与类风湿性关节炎、夜尿症、能量代谢紊乱和肝细胞的多倍体化有关。从这些研究中我们认识到，生物节律的异常是现代社会中众多与生活习惯有关的疾病的共同病因之一。
参考论文：Chao et al Nature Commun, 2017

我们已经证明控制动物活动24小时节律的开关不是时钟基因本身，而是控制时钟基因表达的DNA序列。一个不编码蛋白质DNA开关的发现可能为理解人类早起型，晚睡型和睡眠模式之间的差异提供线索。
参考论文：Doi & Shimatani et al Nature Commun, 2019; Tainaka et al Chronobiol Int, 2018

我们已经确定孤儿G蛋白偶联受体Gpr176是生物节律的中心调节器。G-蛋白偶联受体是药理学上已知的最重要和最有效的分子组。我们现在的目标是通过对化合物库进行详尽的探索来开发生物节律调节药。
参考论文：Doi et al Nature Commun, 2016; Wang & Nakagawa et al Sci Rep, 2020

我们目前正在研究大脑中的昼夜节律中心在引起与年龄有关的器官功能障碍中的作用，以及末梢时钟在与年龄有关的器官功能障碍中的作用。我们希望开发利用身体时钟的抗衰老和健康维护方案，以及通过身体时钟来了解衰老机制的本质。
参考论文：Sasaki et al Nature Aging, 2022

2010年，我们证明了生物钟的异常会导致盐敏感性高血压。具体来说，我们证明了每个人都知道的「摄取过多盐分会使血压升高」这一现象背后的一个可能原因是生物节律的异常。
参考论文：Doi et al Nature Med, 2010

我们确定了引起清醒的蛋白质RGS16。RGS16是一个位于Gpr176下游的G-蛋白调节器。 在大规模人群中进行的一项大型统计研究也表明，这是一个定义 "早起 "的基因，证实了我们在临床研究的有效性。我们希望进一步探索早起型与晚睡型的分子机制，并将其与新药研发联系起来。
参考论文：Doi et al Nature Commun, 2011 Cf. Jones et al Nature Commun, 2019

我们发现了一个在午睡期间调节体温的G-蛋白偶联受体。这种受体存在于大脑中的昼夜节律中枢，被用于调节体温的昼夜波动。午睡的生物学意义在很大程度上仍然是未知的，我们希望以我们的发现为突破口，去解答这个谜团。
参考论文：Goda & Doi et al Genes Dev, 2018

大学里的研究并不仅仅是在实验台上进行的基础研究。 将研究结果从实验台应用到实际患者是每个药学家的梦想。我们正致力于研究如何利用在生物节律异常的小鼠身上发现的导致高血压的分子来进行临床治疗，现已经成功地生产了一种用于人类临床诊断的单克隆抗体并获得了专利。
参考论文：Doi et al JCEM, 2014; Ota et al MCB, 2014; Yamamura et al MCE, 2014